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奥希替尼耐药?搞清原因,选对策略,治疗有效率依然近100%!

时间:2020-01-19 13:34:37 阅读:493次
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2017年5月,AZD9291(奥希替尼,商品名:泰瑞沙)在中国正式上市。一年多来,越来越多的晚期肺癌患者,接受了该药物的治疗。对于携带EGFR突变、接受第一代靶向药治疗后耐药,并且出现T790M突变的晚期肺癌患者,接受AZD9291治疗后,中位无疾病进展生存时间大约是10个月左右。

因此,越来越多的中国患者,已经开始出现针对AZD9291的耐药。

AZD9291,是目前上市的唯一一个靶向EGFR的第三代靶向药,截止目前第四代靶向药并未研发成功。因此,面对AZD9291耐药,下一步到底该怎么办,一直是众多医学专家和病友关心的焦点。咚咚肿瘤科也曾发表数篇科普文章,给咚友们支招,尤其是下面这篇良心科普,通俗易懂、面面俱到,强烈建议大家温故而知新:

不过,上面那篇文章是一年多前写的;一年多过去了,学术界又取得了很多新的进展,这里给大家补充一些全新的资讯和建议。

耐药机制,逐渐清晰

2018年3月,上海肺科医院的周彩存教授在CCR杂志上发表了一篇重磅研究,周教授团队对93位接受AZD9291治疗的患者在治疗前后、疾病进展的时候,对组织标本和血液标本,分别作了416基因的测序分析。结果显示,导致AZD9291耐药的主要原因如下:

① EGFR基因再次突变

EGFR796、797突变占24.7%,EGFR 792突变占10.8%,EGFR 718、719突变占9.7%——EGFR基因,发生再次耐药突变,占所有患者的45%,接近半壁江山。

② 其他基因突变

包括PIK3CA、BRAF、MET、RET、KRAS等,各种常见的、不常见的肺癌驱动基因,均有涉及,较为分散。

③ 转化成了小细胞肺癌

2018年8月,哈佛大学的Geoffrey R. Oxnard教授对41位接受AZD9291耐药后的患者的组织标本和血液标本,进行了全面的基因分析。结果显示,耐药的病人可以分为两大类:

  • 一类患者出现耐药的时候,T790M突变依然还在,这类患者一般接受AZD9291治疗疗效维持的时间较长,这类患者占32%(13位);
  • 另一类患者出现耐药的时候,T790M突变已经消失,这类患者疗效维持时间较短,这类患者占68%(28位)。

发生耐药的原因,主要有如下的可能性:

① 耐药时依然携带T790M突变

9名患者出现了C797S突变,2名患者出现了PIK3CA突变。

② 患者耐药后T790M突变丢失

6名患者发生了小细胞肺癌转化,4名患者MET基因扩增,2名患者发生了BRAF突变,2名患者发生了PIK3CA突变,1名患者KRAS突变,1名患者FGFR3基因融合,1名患者RET基因融合,1名患者BRAF基因融合。

奥希替尼耐药?搞清原因,选对策略,治疗有效率依然近100%!

 

类似的研究越来越多,从上述研究中我们可以得出结论:导致AZD9291耐药的原因很多,一部分是由于EGFR基因本身再次发生突变,一部分是由于其他驱动基因突变代偿了过来,一部分是由于发生了小细胞肺癌转化。

对于病友而言,如何才能知道自己为何耐药了呢?方法很简单:再次穿刺或者抽血,做基因检测!

找准原因,一击必杀

针对上面提及的这些耐药原因,到底应该如何克服呢。本文基于大量文献阅读和临床经验,给出如下建议:

① EGFR C797S

如果是反式突变(发生概率其实不高),可以考虑第一代靶向药联合第三代靶向药;如果是顺式突变,目前还是建议化疗。

② MET扩增

建议AZD9291联合MET抑制剂(INC280、克唑替尼、Savolitinib等)。

③ BRAF突变

建议AZD9291联合BRAF抑制剂(达拉菲尼+曲美替尼)。

④ RET突变

建议AZD9291联合卡博替尼,当然更好的是AZD9291联合BLU-667。2018年9月发表在《cancer discovery》杂志上的研究显示:AZD9291耐药后出现RET融合突变,采用AZD9291联合BLU-667治疗,2名患者全部有效,肿瘤缩小80%。下图是这两位患者接受治疗前后的CT图像:

奥希替尼耐药?搞清原因,选对策略,治疗有效率依然近100%!

 

 

奥希替尼耐药?搞清原因,选对策略,治疗有效率依然近100%!

患者治疗前后对比

⑤ 小细胞肺癌转化

建议尝试EP方案化疗。

⑥ 其他机制

有待进一步研究,暂时推荐化疗。

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