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泰瑞沙(AZD9291)甲磺酸奥希替尼片耐药

时间:2020-01-15 11:57:18 阅读:500次
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AZD9291(奥西替尼)的耐药机制及耐药后的对策

 

一、关于服用AZD9291必须了解的重点

 

1.试验证实AZD9291的疗效与剂量无明显关系,但80mg/d时的不良反应最轻。减少剂量和停药可使不良反应率分别降到7%和6%。

彩票app下载2.AZD9291(奥西替尼)已经被批准用于一线治疗非小细胞肺腺癌。临床试验也证明,首次选用AZD9291治疗可以避免获得性耐药的产生,因其能高效应对T790M突变。总的来说,AZD9291对于T790M突变阳性的患者效果显著且剂量为80mg/d时患者耐受性最佳。

3.推荐剂量为80mg/d,此剂量的皮疹发生率为27%,腹泻率为20%(Ⅲ级以上为1%),高血糖发生率为2%,比已上市的易瑞沙和特罗凯等导致的胃肠道及皮肤毒性更少更轻。

4.EGFR突变的肺癌患者发生BM(脑转移)的概率为23.9%,且通常预后不佳。第一代和第二代(阿法替尼)靶向药透过血脑屏障的能力很差,无法治疗这类患者,而AZD9291分布到大脑的剂量大约高出吉非替尼(易瑞沙)十倍。试验表明AZD9291(80mg/d)足以靶向治疗BM和EGFR突变的肿瘤患者。

 

二、(奥西替尼)的耐药机制

 

1.获得性耐药的EGFR突变首次AZD9291人体内Ⅰ/Ⅱ期试验发现平均用药9.6个月后出现疾病进展,即耐药产生。AZD9291获得性耐药的三种机制(T790M+/C797S+,T790M+/C797S-和T790M-/C797S-),最常见的是EGFR20号外显子EGFRC797S突变。有研究发现,如果在T790M突变的野生型细胞中发生了C797S突变,细胞将对第三代TKI耐药但却对第一代TKI敏感。这意味着9291耐药,可以换用易瑞沙或者特罗凯。

2.获得性耐药的非EGFR突变其中NRAS突变和NRAS/KRAS放大激活RAS-MAPK是一种常见的对AZD9291产生耐药的机制。针对这种突变,MEK抑制剂(司美替尼)用于AZD9291耐药细胞株能延缓耐药的发生。司美替尼和AZD9291联合使用,显著延缓了耐药的产生,还可以让耐药的肿瘤缩小。另一个MEK抑制剂(曲美替尼)与AZD9291合用,也能阻碍了获得性耐药的进展。

3.其他耐药机制HER2和MET扩增也是AZD929产生耐药的机制,在产生耐药的同时T790M突变也消失。最近也有报道,BRAFV600E基因突变是产生AZD9291获得性耐药的机制之一。Ercan等发现L718Q突变也是AZD9291耐药的机制之一。此外,AZD9291与传统抗癌药物的联合治疗可能有利于多药耐药的肿瘤患者。

4.非小细胞肺癌转化为小细胞癌临床报道了两例个案,两个患者在发现T790M突变以后,使用AZD9291,分别在用药后的14个月和18个月发生耐药,随后病理检测,提示小细胞癌。所以在临床上用AZD9291的患者,若疾病发生快速进展有必要再次病检,且联合化疗治疗,效果显著。

 

三、联合用药对AZD9291

 

耐药的影响AZD9291的多种耐药机制提示联合治疗也许可以抑制或延缓耐药的出现。AZD9291分别与PDL1单抗(MEDI4736)、MET抑制剂(沃利替尼,AZD6094)、MEK抑制剂(司美替尼)其中一种联合治疗有EGFR和T790M突变的晚期NSCLC患者。

该试验的初步结果如下:42名(MEDI473614名、沃利替尼7名,司美替尼21名)患者出现了潜在协同效应且只有轻/中度不良反应。

另外,联合西妥昔单抗疗效比AZD9291单药治疗更佳,可以有效的延缓耐药。

 

四、AZD9291耐药后的治疗方案

 

彩票app下载AZD9291产生获得性耐药的机制各异,所以在临床上需因地制宜,根据不同的耐药机制采用不同的治疗方案。

 

彩票app下载临床上出现AZD9291耐药后目前有几种治疗方案:

彩票app下载(1)换成其他第3代药物:CO-1686、HM61713、EGF816、ASP8273、WZ24002等;

(2)第四代EGFRTKI:《Nature》首次发表了克服C797S基因突变的新药:EAI045。研究称EAI045联合西妥昔单抗可以有效治疗AZD9291耐药的肺癌,能使肿瘤缩小,但单独用EAI045无效,需要联合西妥昔单抗使用;

(3)联合PD-1/PD-L1免疫治疗(MEDI4736);

(4)联合MET抑制剂:沃利替尼(AZD6094);

彩票app下载(5)联合MEK抑制剂:司美替尼(AZD6244);

(6)化疗和放疗。

 

不管采用以上何种方法抵抗或延缓耐药,都要根据患者的自身情况进行个性化治疗。总结虽然实际应用中9291耐药的报道很少,但是靶向药物耐药是一个必然的趋势,如何正确的应对,需要随时关注最新的研究成果。

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